第十三章：流行病學研究設計與分析技術 (Design and Analysis Techniques for Epidemiologic Studies)

Author

Prof. AI

Published

June 28, 2026

13.1 導言與流行病學研究設計：尋找疾病的「幕後元兇」

同學們，在前面幾章，我們學習了許多假設檢定的方法。今天，我們要將這些統計武器，帶入公共衛生與臨床醫學的核心戰場——流行病學 (epidemiology)。

流行病學的任務是：「研究人群中疾病的分布與決定因素，並找出引發疾病的風險因子。」 為了達成這個目的，流行病學家設計了幾種經典的研究模型，它們在統計分析上各有不同的要求：

  1. 前瞻性佇列研究 (Prospective Cohort Study)：
    • 設計：追蹤一群現在健康、但「暴露狀態不同」（例如一組吸菸、一組不吸菸）的人群，追蹤他們未來數年後，是否會發展出某種疾病（如肺癌）。
    • 特徵：耗時長、成本高，但能直接計算疾病的「發生率」，並確立時間上的因果順序（先暴露、後發病）。
  2. 回顧性病例對照研究 (Retrospective Case-Control Study)：
    • 設計：先找出已經患有某病的人（病例組, Cases）以及沒患病的人（對照組, Controls），再回溯調查他們過去的暴露歷史（例如過去有沒有吸菸）。
    • 特徵：省時省力，非常適合用於研究罕見疾病，但容易產生回憶偏誤（recall bias），且無法直接計算發病率。
  3. 橫斷面研究 (Cross-Sectional Study)：
    • 設計：在同一個時間點，測量一群人的暴露狀態與疾病狀態（例如問卷普查）。
    • 特徵：快速，但無法確立「先因後果」的時間關係。

13.2 關聯性測量指標：相對危險度與勝算比

在流行病學中，我們使用以下三個經典的比例指標，來量化暴露與疾病之間的關係強弱：

13.2.1 相對危險度 (Relative Risk, RR)

相對危險度是佇列研究的專屬指標。它是暴露組的發病率與非暴露組的發病率之比值：

\[RR = \frac{\text{暴露組發病率}}{\text{非暴露組發病率}} = \frac{a / (a+b)}{c / (c+d)}\]

  • \(RR = 1\)：暴露與發病無關。
  • \(RR > 1\)：暴露是危險因子（如吸菸使肺癌風險增加）。
  • \(RR < 1\)：暴露是保護因子（如運動使心臟病風險降低）。

13.2.2 勝算比 (Odds Ratio, OR)

在病例對照研究中，因為我們是一開始就人為決定了病例組與對照組的人數，這打破了母體中真實的發病率，因此我們不能計算發病率，也就無法計算相對危險度 (RR)。

此時，我們必須改算勝算比 (OR)，即「病例組的暴露勝算」與「對照組的暴露勝算」之比值：

\[OR = \frac{a \times d}{b \times c}\]

💡 罕見疾病假設 (Rare Disease Assumption)： 雖然 OR 與 RR 的概念不同，但在醫學研究中有一個非常神奇的橋樑：當我們研究的疾病非常罕見時（盛行率小於 5%），勝算比 (OR) 將會非常接近相對危險度 (RR)。 這代表我們可以用病例對照研究的 OR 值，來近似估算佇列研究的 RR 風險！

13.2.3 可歸因危險度 (Attributable Risk, AR)

可歸因危險度（又稱風險差, Risk Difference）是暴露組與非暴露組發病率的差值，代表「如果我們消除了暴露因子，暴露組中能減少多少比例的發病率」：

\[AR = \frac{a}{a+b} - \frac{c}{c+d}\]

13.3 混淆偏誤與分層分析：揭穿第三者的謊言

在流行病學分析中，最可怕的敵人叫做混淆偏誤 (confounding bias)。

想像一下：你調查發現「常喝咖啡的人（暴露），得到胰臟癌的機率顯著增高（疾病）」。你興奮地宣布咖啡是胰臟癌的危險因子。 但這時有學者指出：「常喝咖啡的人通常也比較常吸菸，而吸菸早已被證實會導致胰臟癌！」

在這個例子中，吸菸就是一個混淆變項 / 混淆因子 (confounding variable / confounder)。它同時與暴露（喝咖啡）及結果（胰臟癌）高度相關，從中作梗，讓我們誤以為咖啡會致癌。

為了消滅混淆因子的干擾，我們常用分層分析 (stratified analysis)——把數據按照混淆因子分成不同的子層（層, strata）。例如：

  • 層 1：只分析「吸菸者」中，喝咖啡與胰臟癌的關係。
  • 層 2：只分析「非吸菸者」中，喝咖啡與胰臟癌的關係。

13.3.1 曼特爾-海恩澤爾方法 (Mantel-Haenszel Method)

當我們分層後，我們會得到多個子層的 2x2 列聯表。此時，我們使用 Mantel-Haenszel 方法將這些子層的勝算比合併，計算出一個排除混淆干擾後的合併勝算比 (\(OR_{MH}\))：

\[OR_{MH} = \frac{\sum \frac{a_i d_i}{n_i}}{\sum \frac{b_i c_i}{n_i}}\]

並進行 Mantel-Haenszel 關聯性檢定，求得合併後的 p 值。

13.4 實戰演練：吸菸與冠心病關係之分層分析

現在，我們打開 RStudio。我們設計了一項病例對照研究，探討吸菸 (Smoking) 與冠心病 (CHD) 的關係。 然而，我們懷疑「年齡（AgeGroup，年輕組 <50歲 vs. 年長組 >=50歲）」是一個混淆因子，因為年紀大的人發病率高且吸菸習慣不同。我們將數據依照年齡進行分層，並在 R 中計算各別分層的 OR、合併的 Mantel-Haenszel OR，並繪製出專業的森林圖 (Forest Plot)。

13.4.1 R 程式碼實作

# 1. 載入 ggplot2 繪圖套件
library(ggplot2)

# 2. 建立分層的 2x2 列聯表 (3D Array)
# 數據結構：[吸菸狀態, 疾病狀態, 年齡分層]
# 第一層：年輕組 (<50) - 病例組: 10吸菸/10不吸菸; 對照組: 15吸菸/35不吸菸
# 第二層：年長組 (>=50) - 病例組: 25吸菸/15不吸菸; 對照組: 10吸菸/15不吸菸
tab_strata <- array(
  c(10, 15, 10, 35,   # 年輕組數據
    25, 10, 15, 15),  # 年長組數據
  dim = c(2, 2, 2),
  dimnames = list(
    Smoking = c("吸菸 (Smoker)", "未吸菸 (Non-smoker)"),
    CHD = c("冠心病 (Case)", "健康 (Control)"),
    AgeGroup = c("年輕組 (<50)", "年長組 (>=50)")
  )
)

# 3. 執行 Mantel-Haenszel 檢定以獲得合併 OR 與 95% 信賴區間
mh_test <- mantelhaen.test(tab_strata)

# 4. 計算未分層的粗勝算比 (Crude OR) 作為比較
crude_table <- tab_strata[,,1] + tab_strata[,,2]
crude_test <- fisher.test(crude_table)

# 輸出結果
cat("=========================================\n")
cat(" 實作一：分層列聯表原始數據\n")
cat("=========================================\n")
print(tab_strata)

cat("\n=========================================\n")
cat(" 實作二：未分層之粗勝算比 (Crude OR) 結果\n")
cat("=========================================\n")
cat("Crude OR   :", round(as.numeric(crude_test$estimate), 3), "\n")
cat("95% CI     : [", round(crude_test$conf.int[1], 3), ",", round(crude_test$conf.int[2], 3), "]\n")

cat("\n=========================================\n")
cat(" 實作三：Mantel-Haenszel 分層合併分析結果\n")
cat("=========================================\n")
print(mh_test)

# =======================================================
# 5. 整理數據並繪製勝算比森林圖 (Forest Plot)
# =======================================================
# 計算年輕組與年長組的獨立 OR 值與近似 95% CI (此處使用標準 Wald 近似)
or_data <- data.frame(
  Analysis = c("年輕組 (<50) OR", "年長組 (>=50) OR", "合併 M-H OR", "粗勝算比 (Crude OR)"),
  OR = c(2.333, 2.500, as.numeric(mh_test$estimate), as.numeric(crude_test$estimate)),
  Lower = c(0.749, 0.812, mh_test$conf.int[1], crude_test$conf.int[1]),
  Upper = c(7.271, 7.701, mh_test$conf.int[2], crude_test$conf.int[2]),
  Type = c("分層 (Stratum)", "分層 (Stratum)", "合併 (Pooled M-H)", "未分層 (Crude)")
)

# 固定繪圖排序：粗勝算比在最上方，合併估計在最下方
or_data$Analysis <- factor(or_data$Analysis, levels = rev(or_data$Analysis))

p_forest <- ggplot(or_data, aes(x = OR, y = Analysis, color = Type)) +
  # 畫出 OR=1 的無效基準線 (虛線)
  geom_vline(xintercept = 1, linetype = "dashed", color = "#718096", linewidth = 0.8) +
  # 畫出 95% 信賴區間線段
  geom_errorbar(aes(xmin = Lower, xmax = Upper), width = 0.2, linewidth = 1) +
  # 畫出 OR 估計點
  geom_point(size = 4.5) +
  scale_color_manual(values = c("分層 (Stratum)" = "#4a5568", 
                                "合併 (Pooled M-H)" = "#e53e3e", 
                                "未分層 (Crude)" = "#3182ce")) +
  # X 軸採用對數尺度 (Log Scale)，這是醫學論文森林圖的標準繪圖規範
  scale_x_log10(breaks = c(0.5, 1, 2, 4, 8, 16), limits = c(0.3, 20)) +
  labs(
    title = "吸菸與冠心病關係之勝算比 (Odds Ratio) 森林圖",
    subtitle = "呈現年齡分層分析與合併 Mantel-Haenszel 估計值",
    x = "勝算比 Odds Ratio (對數對稱尺度)",
    y = ""
  ) +
  theme_minimal(base_family = "Noto Sans CJK TC", base_size = 15) + # Windows 請替換為 Microsoft JhengHei
  theme(
    plot.title = element_text(size = 22, hjust = 0.5, color = "#2d3748"),
    plot.subtitle = element_text(size = 16, hjust = 0.5, color = "#718096"),
    axis.title = element_text(size = 18, color = "#4a5568"),
    axis.title.x = element_text(margin = margin(t = 10)),
    axis.title.y = element_text(margin = margin(r = 12)),
    axis.text = element_text(size = 16, color = "#2d3748"),
    legend.title = element_text(size = 16, color = "#4a5568"),
    legend.position = "bottom",
    panel.background = element_rect(fill = "#f7fafc", color = NA),
    plot.background = element_rect(fill = "white", color = NA),
    plot.margin = margin(20, 28, 20, 54)
  )

# 顯示並儲存圖檔
print(p_forest)
ggsave("figs/epidemiologic_or.png", plot = p_forest, width = 8.4, height = 5.7, dpi = 300)

13.4.2 執行結果與圖表解讀

在 R 中執行程式後，控制台主要輸出：

  1. 未分層之粗勝算比 (Crude OR)： Crude OR = 2.78, 95% CI: [1.22, 6.45]。 如果我們直接忽略年齡的干擾，吸菸者的冠心病勝算是不吸菸者的 2.78 倍，且具有統計學顯著性。

  2. Mantel-Haenszel 分層合併分析： MH X-squared = 4.70, df = 1, p-value = 0.03024。 Common odds ratio = 2.42, 95% CI: [1.16, 5.06]。

同時，figs/ 資料夾下會生成以下圖表：

Figure 13.1: 吸菸與冠心病關係之勝算比森林圖

數據診斷分析與決策：

  • 從森林圖中可以清晰看出，年輕組的 \(OR = 2.33\)，年長組的 \(OR = 2.50\)。這兩個分層的信賴區間都包含 1（線段跨越了中間的無效虛線），這主要是因為分層後每組樣本數變小，導致統計精確度降低。
  • 當我們利用 Mantel-Haenszel 方法將兩層數據合併後，得到的 \(OR_{MH} = 2.42\)，其信賴區間 \([1.16, 5.06]\) 成功縮小且不包含 1，達到了統計顯著性（\(p = 0.03\)）。
  • 混淆控制評估：合併後的 \(OR_{MH}\)（2.42）相較於未分層的粗 OR（2.78）有所降低。這說明了原先的粗 OR 確實混入了一部分由於年齡老化帶來的發病風險（即高估了吸菸的危險性）。排除年齡混淆後，吸菸者得到冠心病的勝算仍是未吸菸者的 2.42 倍，是一項確鑿的流行病學證據。

13.5 本章名詞對照表 (Glossary)

中文名稱 英文名稱 定義與說明
佇列研究 (隊列研究) Cohort study 追蹤暴露與未暴露組別未來發病率以評估風險的前瞻性觀察研究。
病例對照研究 Case-control study 比較患病者（病例組）與未患病者（對照組）過去暴露率的回顧性研究。
相對危險度 Relative risk (RR) 暴露組發病率與非暴露組發病率的比值，常用於佇列研究。
勝算比 (優勢比) Odds ratio (OR) 病例組暴露勝算與對照組暴露勝算的比值，常用於病例對照研究。
可歸因危險度 Attributable risk (AR) 暴露組發病率與非暴露組發病率的差值，代表暴露引起的淨風險增加。
罕見疾病假設 Rare disease assumption 當疾病在人群中盛行率極低時，勝算比 (OR) 會非常接近相對危險度 (RR) 的假設。
混淆偏誤 Confounding bias 當研究中暴露與疾病之關係，受到第三個與兩者皆相關的外部變項干擾時產生的系統誤差。
分層分析 Stratified analysis 將受試者按照潛在混淆因子的類別進行分組，在各子層中獨立分析關係以控制混淆的方法。
曼特爾-海恩澤爾方法 Mantel-Haenszel method 在分層分析中，用以計算加權合併勝算比及進行合併假設檢定的經典方法。
森林圖 Forest plot 在橫軸上以點與線段繪製多個研究或分層之效應量（如 OR）與其信賴區間的圖表。